α-synuclein là gì? Các bài nghiên cứu khoa học liên quan

Giới thiệu về α-synuclein

α-synuclein là một protein nhỏ, gồm 140 amino acid, có khối lượng khoảng 14 kDa, được biểu hiện cao trong hệ thần kinh trung ương, đặc biệt tại các vùng có mật độ synapse cao như chất đen (substantia nigra), vỏ não trước trán và thể vân. Gen mã hóa cho α-synuclein là SNCA, nằm trên nhiễm sắc thể số 4 tại locus 4q22.1. Protein này được tìm thấy chủ yếu tại đầu tận cùng presynaptic, nơi nó có vai trò điều hòa vận chuyển túi synapse và tái chế màng tế bào thần kinh.

Từ khi được phát hiện vào đầu thập niên 1990, α-synuclein đã trở thành trọng tâm nghiên cứu trong lĩnh vực thần kinh học phân tử do mối liên hệ mật thiết với bệnh Parkinson và các rối loạn thoái hóa thần kinh khác. Sự tích tụ bất thường của α-synuclein trong neuron dẫn đến hình thành thể Lewy – cấu trúc vón cục protein đặc trưng trong mô não của bệnh nhân Parkinson, MSA và sa sút trí tuệ thể Lewy.

Dưới điều kiện sinh lý, α-synuclein không gây độc mà thực hiện nhiều vai trò thiết yếu trong điều hòa dẫn truyền thần kinh và bảo vệ tế bào trước stress oxy hóa. Tuy nhiên, khi có sự thay đổi trong biểu hiện gen hoặc gấp nếp protein, α-synuclein có thể chuyển sang trạng thái kết tụ bất thường và kích hoạt chuỗi phản ứng gây thoái hóa tế bào thần kinh.

Cấu trúc và đặc tính sinh học

Cấu trúc của α-synuclein gồm ba vùng chức năng chính: (1) Vùng N-terminal (residue 1–60), có đặc tính amphipathic, cho phép protein tương tác với màng lipid; (2) Vùng giữa NAC (non-amyloid component, residue 61–95), dễ tạo cấu trúc β-sheet và là vùng chính gây kết tụ amyloid; (3) Vùng C-terminal (residue 96–140), mang tính axit, giúp duy trì trạng thái hòa tan của protein trong điều kiện bình thường.

Trong trạng thái hòa tan, α-synuclein là một protein không gấp nếp cố định (intrinsically disordered protein – IDP). Tuy nhiên, khi tiếp xúc với màng lipid hoặc trong môi trường có ion hóa trị cao, protein này có thể tái cấu trúc thành dạng α-helix hoặc β-sheet. Sự chuyển đổi hình thái này là bước đầu của quá trình kết tụ protein bệnh lý.

Bảng dưới đây tóm tắt các đặc điểm chính của ba vùng α-synuclein:

Vùng	Vị trí	Chức năng
N-terminal	1–60	Tương tác màng, tạo α-helix
NAC	61–95	Gây kết tụ, tạo fibril amyloid
C-terminal	96–140	Duy trì hòa tan, điều hòa tương tác

Biểu hiện và vai trò sinh lý

α-synuclein có biểu hiện cao nhất trong mô não, đặc biệt ở vùng chất đen, hồi hải mã, và tiểu não. Ngoài ra, protein này cũng được tìm thấy ở mức thấp trong hồng cầu và một số mô ngoại biên. Trong tế bào thần kinh, α-synuclein tập trung chủ yếu ở tận cùng presynaptic – nơi nó điều hòa quá trình vận chuyển và phóng thích các túi synapse chứa chất dẫn truyền thần kinh.

Các vai trò sinh lý đã được xác nhận thông qua nghiên cứu chức năng và mô hình động vật bao gồm:

• Điều hòa quá trình giải phóng dopamine và glutamate
• Ổn định cấu trúc màng túi synapse
• Ức chế stress oxy hóa bằng cách điều hòa tương tác ty thể

Ngoài ra, α-synuclein còn có thể tương tác với các protein khác như synaptophysin và phospholipase D2, góp phần kiểm soát động học túi synapse và phản ứng tín hiệu nội bào. Dù có biểu hiện cao và đa chức năng, α-synuclein không phải là protein thiết yếu – chuột knockout SNCA vẫn phát triển bình thường – điều này cho thấy có thể có sự bù trừ chức năng từ các protein cùng họ như β- và γ-synuclein.

α-synuclein và bệnh Parkinson

α-synuclein là yếu tố trung tâm trong bệnh học Parkinson, một rối loạn thoái hóa thần kinh tiến triển ảnh hưởng đến hơn 10 triệu người toàn cầu. Trong các mẫu mô não của bệnh nhân Parkinson, thể Lewy – cấu trúc vón cục hình tròn chứa α-synuclein kết tụ – là đặc trưng mô học nổi bật. Quá trình hình thành thể Lewy được coi là biểu hiện của stress nội bào mãn tính và rối loạn cân bằng gấp nếp protein.

Các đột biến điểm trong gen SNCA như A53T, A30P và E46K đã được chứng minh gây bệnh Parkinson di truyền trội (autosomal dominant). Ngoài ra, hiện tượng nhân đôi hoặc tam hóa (duplication/triplication) gen SNCA cũng dẫn đến biểu hiện quá mức α-synuclein và khởi phát sớm bệnh Parkinson. Những biến đổi này làm gia tăng xu hướng kết tụ protein và đẩy nhanh quá trình chết tế bào thần kinh dopaminergic.

Tương quan giữa α-synuclein và bệnh Parkinson có thể được minh họa như sau:

• Đột biến hoặc tăng liều SNCA → tăng biểu hiện α-synuclein
• α-synuclein kết tụ → hình thành oligomer và fibril
• Gây độc cho ty thể, màng tế bào và hệ thống phân giải protein
• Chết tế bào thần kinh → triệu chứng Parkinson

Tài liệu phân tích chi tiết mối quan hệ này có thể được tìm thấy tại NINDS – Parkinson’s Disease, một nguồn thông tin được xác minh bởi Viện Thần kinh học Quốc gia Hoa Kỳ.

Cơ chế hình thành thể Lewy

Trong điều kiện bệnh lý, α-synuclein trải qua quá trình chuyển đổi từ dạng hòa tan sang dạng kết tụ tạo thành thể Lewy – một đặc trưng mô học trong nhiều bệnh thoái hóa thần kinh. Quá trình này bắt đầu từ sự thay đổi cấu trúc gấp nếp protein, từ dạng không cấu trúc ổn định sang cấu trúc β-sheet, làm tăng khả năng kết dính giữa các phân tử α-synuclein.

Trình tự hình thành có thể được tóm tắt theo các giai đoạn:

1. α-synuclein đơn lẻ (monomer) → Oligomer
2. Oligomer → Protofibril → Fibril β-sheet
3. Fibril → Thể Lewy nội bào

$\text{Monomer} \xrightarrow{k_1} \text{Oligomer} \xrightarrow{k_2} \text{Fibril} \xrightarrow{k_3} \text{Lewy body}$

Các oligomer trung gian được cho là độc tính cao nhất vì có thể xuyên màng tế bào, tạo lỗ nhỏ và làm rò rỉ ion canxi, từ đó kích hoạt con đường chết tế bào theo cơ chế apoptosis. Sự tích tụ fibril lâu dài sẽ kích hoạt viêm thần kinh, tổn thương ty thể và làm suy giảm chức năng hệ thống phân hủy protein nội bào (ubiquitin–proteasome system và autophagy–lysosome pathway).

Các bệnh liên quan đến α-synuclein

Ngoài Parkinson, α-synuclein còn tham gia vào nhóm bệnh thần kinh được gọi là synucleinopathies – các bệnh có đặc điểm chung là tích tụ α-synuclein bất thường. Tùy thuộc vào vị trí và loại tế bào chứa tích tụ, phân loại chính gồm:

• Sa sút trí tuệ với thể Lewy (DLB): tích tụ trong neuron vỏ não, biểu hiện bằng rối loạn nhận thức và ảo giác.
• Teo đa hệ thống (MSA): α-synuclein tích tụ trong oligodendrocyte (tế bào đệm), dẫn đến thoái hóa thần kinh đa vùng.
• Pure autonomic failure (PAF): tổn thương hệ thần kinh thực vật ngoại biên.

Dưới đây là bảng tóm tắt vị trí tích tụ α-synuclein theo từng bệnh:

Bệnh	Vị trí tích tụ chính	Triệu chứng chủ yếu
Parkinson	Neuron dopaminergic – chất đen	Run, cứng cơ, chậm vận động
DLB	Neuron vỏ não	Sa sút trí tuệ, ảo giác
MSA	Oligodendrocyte	Rối loạn vận động + tự chủ

Chẩn đoán và theo dõi bệnh lý liên quan

Phát hiện α-synuclein bất thường trong dịch não tủy (CSF), huyết thanh, hoặc mô sinh thiết là một trong các hướng đi triển vọng để chẩn đoán sớm bệnh thoái hóa thần kinh. Các kỹ thuật tiên tiến như RT-QuIC (real-time quaking-induced conversion) và PMCA (protein misfolding cyclic amplification) đã được phát triển để phát hiện α-synuclein dạng kết tụ với độ nhạy và độ đặc hiệu cao.

Hiện tại, RT-QuIC đã được ứng dụng thành công trong phát hiện α-synuclein trong dịch não tủy ở bệnh nhân Parkinson giai đoạn sớm, với độ chính xác >90%. Một số nghiên cứu cũng đang thử nghiệm sinh thiết da và niêm mạc ruột để phát hiện dấu ấn α-synuclein ngoài hệ thần kinh trung ương. Tham khảo nghiên cứu tại Frontiers in Neurology.

Hướng điều trị nhắm vào α-synuclein

Vì α-synuclein có vai trò then chốt trong cơ chế bệnh Parkinson và synucleinopathies, nhiều chiến lược điều trị đã được phát triển nhằm điều chỉnh sự biểu hiện, cấu trúc hoặc quá trình phân hủy của protein này. Các hướng tiếp cận chính bao gồm:

• Kháng thể đơn dòng: Trung hòa α-synuclein ngoại bào, ngăn lan truyền protein bệnh lý từ tế bào này sang tế bào khác.
• Vaccine: Kích hoạt đáp ứng miễn dịch chủ động chống lại α-synuclein bất thường.
• Điều biến gen SNCA bằng RNA can thiệp (siRNA, ASO) để giảm tổng hợp α-synuclein.
• Thúc đẩy phân hủy α-synuclein qua hệ thống autophagy hoặc proteasome.

Một ví dụ tiêu biểu là thử nghiệm lâm sàng thuốc BIIB054 – kháng thể đơn dòng nhắm vào α-synuclein ngoại bào. Mặc dù không đạt hiệu quả cao trong giai đoạn thử nghiệm cuối, kết quả cho thấy tính an toàn và cơ sở để tối ưu hóa thế hệ tiếp theo. Chi tiết tại ClinicalTrials.gov.

Triển vọng nghiên cứu và y học cá nhân hóa

α-synuclein đang là một trong những mục tiêu hàng đầu trong y học thần kinh học phân tử. Hiểu rõ biến thể gen SNCA, mức biểu hiện protein, cũng như dạng cấu trúc oligomer/fibril có thể cho phép phân tầng bệnh nhân và cá nhân hóa điều trị. Điều này đặc biệt quan trọng trong bối cảnh hiện chưa có liệu pháp làm chậm tiến triển bệnh Parkinson.

Công nghệ AI và mô hình học máy đang được tích hợp trong nghiên cứu protein gấp nếp sai, giúp dự đoán nguy cơ bệnh lý từ dữ liệu hệ gen. Cùng với đó, giải trình tự toàn bộ gen và dữ liệu đa omics (genomics, proteomics, transcriptomics) sẽ hỗ trợ xây dựng phác đồ điều trị đặc hiệu theo từng kiểu gen SNCA.

Các nền tảng dữ liệu mở như Synapse.org hoặc AMP-PD đang cung cấp kho dữ liệu khổng lồ giúp tăng tốc độ nghiên cứu α-synuclein và các tác nhân liên quan trong synucleinopathies.

Tài liệu tham khảo

1. Spillantini, M.G. et al. (1997). Alpha-synuclein in Lewy bodies. Nature. https://doi.org/10.1038/42166
2. National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Parkinson’s Disease Overview. https://www.ninds.nih.gov
3. Frontiers in Neurology. (2021). Biomarkers of Synucleinopathies. https://www.frontiersin.org
4. ClinicalTrials.gov. BIIB054 Trial for Parkinson’s Disease. https://clinicaltrials.gov
5. Nature Reviews Neuroscience. (2020). Alpha-synuclein structure, aggregation and toxicity. https://www.nature.com